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單位：廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院臨床腫瘤研究室，廣州 510260

關(guān)鍵詞：一氧化氮；腫瘤

廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)990427 中圖分類號(hào) R730.23

一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種生物小分子，一種生物信使，在神經(jīng)信息的傳遞、血管調(diào)節(jié)以及免疫功能的調(diào)節(jié)等方面具有重要的生物學(xué)功能，其活性在心血管、呼吸系的生理過(guò)程中已經(jīng)得到肯定。隨著研究的深入，NO與腫瘤生物學(xué)的關(guān)系，特別是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用亦引起注意。現(xiàn)就這方面研究進(jìn)展作一綜述。

1 NO的產(chǎn)生

NO是由細(xì)胞內(nèi)的NO合成酶(NOS)催化精氨酸(Arg)而生成，NOS在不同的動(dòng)物和組織中存在著較大差異。研究發(fā)現(xiàn)，NOS至少有3種同功酶[1]，一種是神經(jīng)型NOS(nNOS)，第二種為內(nèi)皮型(eNOS),第三種為誘導(dǎo)型(iNOS)，分子量分別是160KDa、135KDa、130KDa，前兩型依賴鈣離子和鈣調(diào)蛋白(Ca2+/CaM)，存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞和胞質(zhì)內(nèi)，而iNOS存在范圍較廣，最初人們認(rèn)為iNOS主要存在于MΦ，由MΦ轉(zhuǎn)變的細(xì)胞，現(xiàn)已證明廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的許多細(xì)胞[2]。目前常根據(jù)NOS存在的狀態(tài)分為兩型，一類是構(gòu)成型(cNOS)，包括nNOS和cNOS,一類是誘導(dǎo)型(iNOS)[3]。cNOS在正常生理情況下就處于轉(zhuǎn)錄、翻譯和催化NO合成狀態(tài)，但NO產(chǎn)量低，主要是維持一些正常的生理功能，如維持血管的舒張、調(diào)節(jié)血小板聚集和神經(jīng)信息的傳遞等，需要(Ca2+/CaM)的參與。iNOS在正常生理情況下不表達(dá)，主要產(chǎn)生于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、組織中的免疫細(xì)胞和胰島細(xì)胞，受到一些因子的作用被激活時(shí)才表達(dá)iNOS的mRNA,再翻譯成iNOS，iNOS可以催化產(chǎn)生大量的NO[1，2]。NO主要由人類的MΦ和Mo產(chǎn)生。新近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可直接產(chǎn)生NO，通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞株TR4的研究，發(fā)現(xiàn)TR4中有iNOS的mRNA表達(dá)，而Mo沒(méi)有：在培養(yǎng)液中用細(xì)胞不透膜分離Mo和RT4，避免直接觸，NO的產(chǎn)生不受影響，且在上清液中發(fā)現(xiàn)大量IL-1β和INF-α；將上清液阻隔，RT4的NO釋放即被抑制，說(shuō)明IL-1β和INF-α由Mo產(chǎn)生，聯(lián)合誘導(dǎo)RT4，細(xì)胞中的NO釋放，Mo產(chǎn)生的細(xì)胞因子起誘導(dǎo)NO生成作用[3]。

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L-精氨酸是體內(nèi)NO來(lái)源的天然物質(zhì)，其在NOS的催化下生成NO和胍氨酸，NO是L-Arg胍基氧化過(guò)程產(chǎn)生的一種活性氮中介物(RNI)，L-胍氨酸和NO2/NO3是該反應(yīng)的終產(chǎn)物，L-Arg的結(jié)構(gòu)類似物如NG-單甲基-L-精氨酸(NG-monomethy-L-argine,L-NMMA)可竟?fàn)幮缘匾种芅O的生成[1]。

2 NO與腫瘤的關(guān)系

NO在腫瘤生物學(xué)中的作用，尚不十分清楚，NOS在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，不少腫瘤組織中同樣存在NOS。Jansson[4]等研究腎癌和正常腎組織的iNOS活性，發(fā)現(xiàn)在惡性和非惡性的腎組織中iNOS均存在，而非惡性的腎組織中水平較高(486±63pmol/min.g)，腎癌腎組織中的iNOS的水平明顯低下(24±6pmol/min.g)，且與腫瘤的分級(jí)情況呈負(fù)相關(guān)，分級(jí)高的腫瘤iNOS活性低。而Gallo[5]等發(fā)現(xiàn)在頭頸部腫瘤iNOS明顯升高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的尤其明顯，NO生成受阻，腫的血管生成和生長(zhǎng)即停止，說(shuō)明NO在頭頸部腫瘤血管生成和腫瘤擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用。在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，正常組織NOS活性低，肺腺癌的NOS活性明顯高于其它類型的肺癌和正常肺組織，但與腫瘤的分級(jí)、大小無(wú)關(guān)，而與淋巴結(jié)情況呈負(fù)相關(guān)，顯示NO在肺癌尤其是腺癌的代謝和行為中可能起重要作用[6]。Galmels[7]等研究了NO與精心P53的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)如果NO濃度過(guò)高，可使P53功能減退，P53的形態(tài)和功能改變，導(dǎo)致癌變。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)論不同，我們很難從中得到肯定或否定的答案。但可以肯定NO在某些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能起重要的作用[8]。NO與腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤的類型、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的相互關(guān)系還不十分清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

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NO是一種生物活性物質(zhì)，激活時(shí)能產(chǎn)生生物效應(yīng)，同時(shí)NO又是一種自由基，在高濃度時(shí)可以直接殺傷細(xì)胞和微生物而產(chǎn)生生理和病理作用。人們推測(cè)[9]，腫瘤中產(chǎn)生的NO具有雙重作用，這依賴于NO的生成量。一方面，持續(xù)合適濃度的NO產(chǎn)生有利于腫瘤生長(zhǎng)，NO有可能在這些腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)增加腫瘤血供和促進(jìn)腫瘤血管生成；另一方面，腫瘤中高濃度的NO產(chǎn)生，對(duì)其本身又是一種傷害，因此NO又具有細(xì)胞毒作用。Hajri[8]等對(duì)豬胰腺癌和人胰腺腫瘤細(xì)胞株HA-hpc2d的研究也證明了這一點(diǎn)：在體內(nèi)加入NO供體硝普鈉(SNP)，能大大地減慢腫瘤的生長(zhǎng)。硝酸甘油能抑制人結(jié)腸癌TH-29Glc細(xì)胞株的增殖[9]。

3 NO的抗腫瘤作用

目前的研究表明，NO的抗腫瘤作用是非特異性的。大量的研究己證實(shí)活化的MΦ具有廣譜的殺瘤作用，其細(xì)胞毒的效應(yīng)分子也是多種多樣的，NO就是MΦ發(fā)揮細(xì)胞毒作用的效應(yīng)分子之一，Hibbs等(1987)首先發(fā)現(xiàn)活性的MΦ不僅表達(dá)L-Arg:NO途徑，而且其細(xì)胞毒作用依賴于L-Arg。在缺乏L-Arg的L1210肝癌細(xì)胞培養(yǎng)基中，活性的MΦ的細(xì)胞毒作用未表達(dá)，當(dāng)加入外源性NO時(shí)則出現(xiàn)細(xì)胞毒作用，且作用強(qiáng)度依賴于NO的濃度，而且L-Arg氧化生成的終產(chǎn)物NO2-+NO3-則無(wú)此作用。細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2均可誘導(dǎo)iNOS活性，產(chǎn)生大量的NO一氧化氮濃度，達(dá)到殺瘤目的，大量的NO產(chǎn)生，使血管舒張，這可能就是用TNF或IL-2治療發(fā)生低血壓的原因。新近研究發(fā)現(xiàn)人促皮質(zhì)素釋放因子(hCRF)在鼠乳癌中有抗增殖和誘導(dǎo)分化作用，其抗腫瘤的機(jī)制之一是誘導(dǎo)iNOS活性家用燃?xì)鈭?bào)警器，產(chǎn)生高濃度NO，使用NOS抑制劑(L-NAME)其抗癌活性明顯減弱，甚至消失[8]。

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高濃度的NO抗腫瘤的機(jī)制可能是NO與瘤細(xì)胞代謝關(guān)鍵酶活性部位Fe-S基團(tuán)結(jié)合，形成鐵-亞硝酰基復(fù)合物，引起酶中鐵丟失，破壞DNA合成限速酶核糖核苷還原酶，三羧酸循環(huán)的烏頭酸酶，阻斷腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、能量代謝[11]。另外，有學(xué)者認(rèn)為NO和超氧陰離子(O2-)反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝基(ONOO-)一氧化氮濃度，ONOO-迅速分解成羥自由基(OH.)和穩(wěn)定的NO2-，OH.毒性更大，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞損傷如脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)、氨基酸交聯(lián)以及與DNA、RNA共價(jià)結(jié)合，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。高濃高的NO在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的組織也存在一定的損傷。

4 NO與腫瘤治療

隨著對(duì)NO在腫瘤中作用的深入研究，認(rèn)識(shí)到NO對(duì)腫瘤的作用有雙重性，人為地改變NO的生成(抑制或誘導(dǎo)產(chǎn)生)均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，達(dá)到抗瘤作用。

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NOS抑制劑 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生合適濃度的NO，對(duì)其增殖、促進(jìn)血管生成和增加血供有利。因此，NOS抑制劑對(duì)一些腫瘤可能產(chǎn)生抗癌活性。研究發(fā)現(xiàn)：使用NOS抑制劑(L-MAME)，可以差別慢鼠乳癌的生成和轉(zhuǎn)移，和IL-2同時(shí)使用可以減輕IL-2引起的滲出，而不干擾IL-2的抗腫瘤作用[12]。因此NOS抑制劑可用于治療某些腫瘤或作為全身性IL-2免疫治療的輔助劑。NOS抑制劑還可在聯(lián)合治療中發(fā)揮作用，NOS抑制劑選擇性減少腫瘤血流后，可引起腫瘤缺氧增加，有助于提高生物還原劑的細(xì)胞毒性，以及高溫和一些化療藥物的活性[2、13]。此外，NOS抑制劑還可與血管收縮劑合用，加強(qiáng)后者收縮血管的作用，致腫瘤缺血壞死。

iNOS和誘導(dǎo)劑 硝酸甘油、硝普鈉屬此類，誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生高濃度的NO，增加對(duì)瘤細(xì)胞的直接殺作用。有報(bào)道，松弛肽(Relaxin)、MLV-31362(人工合成的多層囊狀脂質(zhì)體)均有刺激內(nèi)源性NO的產(chǎn)生的能力[14]，但由于它們的作用不是完全限制于腫瘤，還受到急性心血管毒性的影響，限制了其使用，因此開發(fā)對(duì)腫瘤NOS高選擇性誘導(dǎo)的藥物，有助于改進(jìn)腫瘤的治療。新近研究發(fā)現(xiàn)用BCG治療膀胱癌時(shí)，癌組織的NO較增加30倍有毒氣體檢測(cè)儀，說(shuō)明BCG誘導(dǎo)NO生成是其重要的作用原理[15]。

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NO與化療藥物 NO與化療藥物療效之間的關(guān)系尚不清楚，有資料顯示，NO可能涉及到一些化療藥物的抗癌機(jī)理和副作用。5-FU可抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞NO的生物合成，實(shí)驗(yàn)用的人結(jié)腸癌細(xì)胞株DLD-1具有誘導(dǎo)型NOS。用低于細(xì)胞毒濃度(對(duì)癌細(xì)胞無(wú)生長(zhǎng)抑制)的5-FU處理DLD-1細(xì)胞株后，可強(qiáng)烈抑制其NOS的表達(dá)，IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO量顯著下降，這種效應(yīng)不被胸腺嘧啶脫氧核苷所逆轉(zhuǎn)，提示5-FU抑制NO生成的效應(yīng)是由于5-FU摻入RNA所致，這可能是其產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的基礎(chǔ)之一[16]。DDP能增加MΦ對(duì)免疫刺激的敏感性，使合成殺腫瘤的NO增加[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，ADM、MMC、VCR等可改變腫瘤的血流，使腫瘤長(zhǎng)時(shí)間血流減少[2]

5 小結(jié)

NO是生物活性很廣的生物小分子，NO在腫瘤方面的研究進(jìn)展使我們對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有了新的認(rèn)識(shí)。NO在腫瘤中具有雙重性，適合的濃度對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用一氧化氮濃度，過(guò)高濃度對(duì)腫瘤有損傷作用。它抗腫瘤的作用是非特異的，是MΦ發(fā)揮細(xì)胞毒作用的效應(yīng)分子之一。可殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以影響某些抗癌基因如P53的功能。隨著研究的不斷深入，與NO有關(guān)的抗腫瘤藥物也逐漸被認(rèn)識(shí)，為腫瘤治療開辟了新的途徑，帶來(lái)新的希望。

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(收稿：1999-09-06),

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